Рами Алхарети, MD
Доцент кафедры медицины
Отдел сердечно-сосудистой медицины
Орегонский университет здоровья и науки
Портланд, штат Орегон
Энги Нахла, ФармД, СФ
Институциональный клинический фармацевт
Общественная Больница Нового Порта Ричи
Новый Порт Ричи, Флорида
США Фарм. 2008; 33 (6): HS10-HS18.
Сердечная недостаточность (СН) поражает 5,3 миллиона человек в Соединенных Штатах, с 550 000 новых случаев ежегодно. 1,2 В настоящее время лечение HF состоит из ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, бета-блокаторов, антагонистов альдостерона, дигоксина и диуретиков. Из-за снижения сердечного выброса у пациентов с СН наблюдается повышение активности симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также увеличение высвобождения неосмотического вазопрессина. В совокупности это приводит к снижению почечной экскреции натрия и воды, а также к отеку и симптомам перегрузки объемом. 3 Диуретики используются для лечения пациентов с СН с 1919 года, когда был обнаружен диуретический признак ртути. 4 В настоящее время петлевые диуретики, тиазидные диуретики и антагонисты альдостерона обычно используются у пациентов с СН для удаления избыточного объема и облегчения симптомов.
эпидемиология
Сердечная недостаточность ежегодно приводит к смерти около 300 000 человек. 1,2 Кроме того, СН является наиболее распространенным диагнозом у госпитализированных пациентов в возрасте 65 лет и старше. 2 Это чаще встречается у афроамериканцев и людей с избыточным весом или ожирением. 2 Мужчины имеют более высокий уровень сердечной недостаточности, чем женщины, и 80% мужчин и 70% женщин в возрасте до 65 лет, страдающих СН, умрут в течение восьми лет. 1,2 Общая стоимость (прямой и косвенной) HF в США на 2008 год оценивается в 34,8 млрд. Долл. США. 1
Этиология и клиническая презентация
Внутренние болезненные состояния, такие как дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, в дополнение к различным внешним факторам, включая неконтролируемую гипертонию, увеличенный ударный объем и гормональные нарушения, предъявляют высокие требования к сердцу, что приводит к сердечной недостаточности. В течение последних трех десятилетий значительное внимание уделялось дисфункции левого желудочка (ЛЖ), условиям нагрузки, нейроэндокринной активации и ремоделированию желудочков как основным патофизиологическим механизмам, лежащим в основе прогрессирования СН. 5 Однако произошел фундаментальный сдвиг в происхождении СН, который часто недооценивают. 5-7. Исследование Framingham Heart Study показало, что наиболее распространенной причиной сердечной недостаточности является уже не гипертония или порок сердца, как это было в предыдущие десятилетия, а скорее болезнь коронарных артерий. 5 Заболевание коронарной артерии приводит к уменьшению коронарного кровотока и доставке кислорода к миокарду, что приводит к гипоксии и нарушению функции сердца. Такие состояния, как аритмии, врожденные дефекты и кардиомиопатии известного происхождения (то есть бактериальные или вирусные), также вызывают выделение HF.
Кардинальные проявления СН варьируют в зависимости от наличия правожелудочковой (ЛЖ) или недостаточности ЛЖ. Хотя оба типа могут встречаться вместе, симптомы одной стороны часто преобладают. Системный отек, включая асцит, повышение яремного венозного давления, гепатоспленомегалию, периферические отеки и анасарку, в основном связаны с недостаточностью ПЖ (легочное сердце). Одышка, ортопноэ, пароксизмальная ночная одышка и никтурия, все из которых связаны с симптомами легочной гиперемии, связаны с недостаточностью ЛЖ. 8
Подход, впервые разработанный Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) для количественной оценки клинической оценки сердечной недостаточности, по-прежнему широко используется и описан в ТАБЛИЦА 1. 9
Фармакологические процедуры
Лечение СН начинается с тщательной оценки этиологии и тяжести заболевания с последующей коррекцией системных факторов (дисфункция щитовидной железы, инфекция и т. Д.), Изменений в образе жизни (например, снижение потребления соли, отказ от алкоголя, соблюдение режима приема лекарств) и обзор лекарств, которые могут способствовать HF (например, НПВП, антиаритмические средства, блокаторы кальциевых каналов, тиазолидиндионы). 10
Уменьшение легочной и / или системной гиперемии, наряду с отеком и другими клиническими симптомами, такими как одышка и одышка, является основной целью терапии диуретиками. Мочегонные агенты способствуют увеличению выхода мочи, изменяя то, как почка обрабатывает натрий и воду, так как экскреция натрия сопровождается выделением воды. Тем не менее, ингибирование реабсорбции натрия может иметь место в разных сегментах почечной канальцевой системы. Синергетический эффект может наблюдаться при использовании двух разных диуретических агентов, которые изменяют реабсорбцию натрия в нескольких сайтах нефрона, что повышает эффективность. Свойства фармакологических мочегонных средств, в основном используемых для лечения сердечной недостаточности, описаны в ТАБЛИЦА 2.
Петлевые диуретики: Петлевые диуретики остаются основой терапии для удаления жидкости у пациентов с СН. Они оказывают свое действие, подавляя котранспортную систему натрия-калия-хлорида, расположенную в толстой восходящей конечности петли Генле. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью имеют тенденцию к снижению реакции на нормальные дозы петлевых диуретиков, вторичной по отношению к уменьшению почечного кровотока, повышенной реабсорбции натрия в участках ниже по течению (дистальные канальцы и собирающий проток) из-за активации РААС и симпатической нервной системы, и возможно задержка кишечной абсорбции. 11
Четыре петлевые диуретики, используемые при лечении HF, представляют собой фуросемид, буметанид, торсемид и этакриновую кислоту (ТАБЛИЦА 2). Этакриновая кислота используется редко, но предназначена для пациентов с истинной реакцией гиперчувствительности 1-го типа на сульфаниламидные препараты. Существуют минимальные клинически значимые различия между фуросемидом, буметанидом и торсемидом. 11 Одна проблема с фуросемидом заключается в том, что его биодоступность составляет от 11 до 90% при неустойчивом оральном всасывании; Таким образом, пациенты, которые не реагируют на пероральный прием фуросемида, могут выиграть от перехода на буметанид или торсемид. 10 Murray et al. В открытом рандомизированном исследовании с участием 234 пациентов с хронической сердечной недостаточностью проиллюстрировали, что у пациентов, которых лечат торсемидом, меньше усталость и более низкая частота реадмиссии на 52% для сердечной недостаточности в течение одного года по сравнению с пациентами, получавшими фуросемид. 12
Внутривенные диуретики более эффективны, чем их эквивалентные пероральные дозы, особенно при тяжелой или декомпенсированной сердечной недостаточности вследствие значительного интерстициального отека желудочно-кишечного тракта. Предполагается, что непрерывная инфузия петлевых диуретиков имеет потенциальные преимущества по сравнению с прерывистым введением болюсного диуретика у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, такие как предотвращение постдиуретического удержания хлорида натрия, в дополнение к тому, что он более эффективен и обладает меньшим потенциалом для токсичности. 13,14
Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с петлевыми диуретиками, включают кожную сыпь, интерстициальный нефрит, ототоксичность, подагру, метаболический алкалоз, истощение объема, гипокалиемию, гипомагниемию, гиперурикемию и азотемию. 10
Тиазидные диуретики: Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию натрия, блокируя электронейтральный котранспортер хлорида натрия в дистальных канальцах. Поскольку котранспортер реабсорбирует только около 5% отфильтрованного натрия, тиазидные диуретики менее эффективны, чем петлевые диуретики, при возникновении диуреза или натрийуреза. Четыре тиазидных диуретика, используемые в США (хлорталидон, хлортиазид, гидрохлоротиазид и метолазон), описаны в ТАБЛИЦА 2. Эти агенты обладают очень сходными характеристиками, за исключением хлортиазида, который можно вводить в / в. 10
Тиазидные диуретики обычно добавляют в петлевой диуретический режим для усиления диуреза у пациентов с рефрактерным отеком. Эта комбинация, по-видимому, является синергетической благодаря возможным множественным механизмам, включая снижение удержания хлорида натрия в постдиуретике, уменьшение транспорта натрия по проксимальным канальцам посредством ингибирования карбоангидразы и ингибирования реабсорбции натрия в дистальных извитых канальцах. 15,16 Эффективные дозы тиазидных диуретиков варьируют среди пациентов, причем некоторым пациентам требуется ежедневное введение, а другим — только один раз в неделю. Другой подход состоит в том, чтобы использовать комбинацию в течение короткого фиксированного периода времени и затем возвращаться к монотерапии с помощью петлевого диуретика, когда пациент достигает эуволемии.
К наиболее распространенным побочным эффектам, связанным с тиазидными диуретиками, относятся кожная сыпь, интерстициальный нефрит, панкреатит, подагра, алкалоз, истощение объема, гипокалиемия, гипомагниемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия при диабете и азотемия. 10
Антагонисты альдостерона: Хотя антагонисты альдостерона технически не классифицируются как диуретики, их дополнительное применение при сердечной недостаточности связано с их аддитивным диуретическим эффектом в сочетании с другими лекарственными средствами, снижающими нагрузку на сердце и уменьшающими отек. Пациенты с СН имеют повышенную активность РААС, и прямое местное воздействие альдостерона на сердце может включать гипертрофию, фиброз и проаритмию. 17,18 В настоящее время в США имеется два антагониста альдостерона — спиронолактон и эплеренон (ТАБЛИЦА 2).
Рандомизированное оценочное исследование альдактона (RALES) оценило спиронолактон, который конкурирует с альдостероном за сайты рецепторов минералокортикоидов в дистальных канальцах почек, увеличивая экскрецию хлорида натрия и воды при сохранении ионов калия и водорода. Клиническое исследование показало, что добавление спиронолактона пациентам с систолической дисфункцией и классом III по NYHA привело к снижению смертности на 30% и госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 35%; тем не менее, пациенты, получавшие спиронолактон, имели значительное снижение систолического и диастолического артериального давления и меньшую частоту гипокалиемии, но связанный с дозой повышенный риск гиперкалиемии. 19 Однако из-за неселективного связывания спиронолактона с рецепторами андрогена и прогестерона наблюдались эндокринные побочные эффекты, такие как гинекомастия, боль в груди, нарушения менструального цикла, импотенция и снижение либидо.
Эплеренон, более селективный агент к рецептору минералокортикоидов, имеет меньше эндокринных побочных эффектов, чем спиронолактон. Эплеренон оценивали в исследовании эффективности и выживаемости сердечной недостаточности после инфаркта миокарда после эплеренона (EPHESUS), в которое были включены пациенты с инфарктом миокарда и снижением систолической функции ЛЖ (фракция выброса ЛЖ [LVEF]? 40%). Пациенты, которых лечили эплереноном, имели значительное снижение всех причин смертности, что было полностью связано со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. 20
Использование антагониста альдостерона требует очень тщательного мониторинга почечной функции и калия, так как частота гиперкалиемии плода увеличилась с момента публикации RALES. 21 Особое внимание следует уделять пациентам с другими сопутствующими заболеваниями, такими как значительная почечная дисфункция, пожилой возраст и диабет.
Следственные агенты
Антагонисты вазопрессина: Снижение активации механорецепторов на ЛЖ, каротидном синусе, дуге аорты и почечных афферентных артериол за счет снижения сердечного выброса у пациентов с сердечной недостаточностью приведет к увеличению высвобождения аргинина вазопрессина и стимуляции жажды. 3 Три рецептора вазопрессина V1a, В1б, и V2. В2 рецепторы расположены на базолатеральной мембране дистального нефрона и почечного собирательного протока. 22 Выборочная блокировка V2 рецепторы у пациентов с сердечной недостаточностью улучшают выработку мочи и повышают концентрацию натрия в сыворотке, 23 в то время как V1a и V1б рецепторы в основном вызывают вазоконстрикцию и опосредуют высвобождение адренокортикотропина соответственно. 24
В недавнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании оценивался оральный толваптан, селективный V2 антагонист рецепторов, у пациентов с СН и систолической дисфункцией. В этом исследовании не было различий между толваптаном и плацебо по объему ЛЖ, но было снижение комбинированной конечной точки смертности и СН у пациентов, которых лечили толваптаном. 25
Кониваптан, агент, который блокирует оба V1a и V2, В настоящее время FDA одобрено для лечения гипонатриемии. Это было оценено в небольшом исследовании у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью. Однократная внутривенная доза кониваптана привела к значительному снижению предварительной нагрузки и увеличению мочеиспускания по сравнению с плацебо. 26
Большие исследования необходимы для оценки антагонистов вазопрессина при сердечной недостаточности, которые имеют потенциальную выгоду в индукции акварез без увеличения активации РААС. 27
Антагонисты аденозина: Аденозин снижает почечный кровоток и снижает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с СН. 28 Четыре аденозиновых рецептора (AR) были идентифицированы: A1, 2A, 2B , и А3. 29 Согласно Elkayam et al., Прямая инфузия аденозина в почечные артерии пациентов с хронической сердечной недостаточностью приводит к снижению почечного кровотока. 30 Этот механизм предполагает, что блокирование АР в почках может усиливать почечный кровоток у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Gottlieb и соавт. Показали в небольшой группе пациентов с СН, что введение А1 антагонист приводил к увеличению экскреции натрия без снижения СКФ по сравнению с фуросемидом. 31 Гиверц и др. Оценивали влияние А1 антагонист KW-3902 у пациентов с острой декомпенсированной СН и почечной недостаточностью или диуретической резистентностью. 32 Инфузия KW-3902 привела к увеличению выделения мочи и снижению креатинина сыворотки по сравнению с плацебо.
Эти несколько исследований показали многообещающие результаты, но безопасность должна быть установлена на людях, потому что АР обнаруживаются во всех органах и играют ключевую роль в регулировании метаболизма. Проводятся более масштабные исследования (PROTECT-1 и PROTECT-2) для оценки потенциального использования этого нового класса лекарств у пациентов с СН.
Заключение
Лечение HF резко изменилось за последние 20 лет, но мочегонные средства остаются важным компонентом в удалении избытка жидкости. В то время как петлевые диуретики считаются терапией первой линии, добавление тиазидных диуретиков может потребоваться у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью. Пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ с III и IV классами по NYHA также получат пользу от добавления антагонистов альдостерона; Однако требуется тщательный мониторинг почечной функции и уровня калия в сыворотке. Новые агенты, такие как антагонисты вазопрессина и антагонисты аденозина, в настоящее время оцениваются с многообещающими результатами. При лечении сердечной недостаточности диуретиками необходимо соблюдать осторожность, чтобы не разгрузить слишком много объема, что может привести к снижению сердечного выброса.
По материалам сайта: uspharmacist.com
